Cynhyrchion

Mae dros 70% o gliomas gradd isel yn cario treiglad heterosygaidd R132H yn y codio genyn ar gyfer isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1).Mae hyn yn rhoi'r gallu newydd i'r ensym drosi α-ketoglutarate i 2-hydroxyglutarate, gan arwain yn y pen draw at tumorigenesis.Prif ffynhonnell cynhyrchu 2-hydroxyglutarate yw glutamine, sydd, mewn canser, hefyd yn ffynhonnell ar gyfer anaplerosis cylch asid tricarboxylic (TCA).Ffynhonnell arall o anaplerosis yw fflwcs pyruvate trwy pyruvate carboxylase (PC), sy'n llwybr cyffredin mewn astrocytes arferol.Nod yr astudiaeth hon oedd penderfynu a yw PC yn ffynhonnell anaplerosis TCA mewn celloedd mutant IDH1 lle mae glutamine yn cael ei ddefnyddio ar gyfer cynhyrchu 2-hydroxyglutarate. Ymchwiliwyd i astrocytes dynol arferol anfarwoledig a beiriannwyd i fynegi mutant heterosygaidd IDH1 neu IDH1 math gwyllt.Pennwyd fflwcs pyruvate trwy gyfrifiadur personol a thrwy pyruvate dehydrogenase (PDH) trwy ddefnyddio sbectrosgopeg cyseiniant magnetig i archwilio labelu [2-¹³C] glwtamad a glwtamin dan arweiniad label C-sy'n deillio o glwcos.Defnyddiwyd profion gweithgaredd, RT-PCR a blotio gorllewinol i archwilio mynegiant a gweithgaredd ensymau perthnasol.Dadansoddwyd data Atlas Genom Canser (TCGA) i asesu mynegiant ensymau mewn samplau glioma dynol. O'i gymharu â chelloedd math gwyllt, cynyddodd celloedd mutant IDH1 fflwcs ffracsiynol yn sylweddol trwy PC.Roedd hyn yn gysylltiedig â chynnydd sylweddol mewn gweithgaredd PC a mynegiant.Ar yr un pryd, gostyngodd gweithgaredd PDH yn sylweddol, yn debygol o gael ei gyfryngu gan ffosfforyleiddiad PDH ataliol sylweddol uwch gan PDH kinase 3. Yn gyson â'r arsylwi mewn celloedd, dangosodd dadansoddiad o ddata TCGA gynnydd sylweddol mewn mynegiant PC yn mutant IDH-mynegi samplau glioma dynol o'i gymharu â gwyllt- math IDH. Mae ein canfyddiadau'n awgrymu y gall newidiadau mewn PC a PDH fod yn rhan bwysig o addasu cellog i'r treiglad IDH1 a gallant fod yn dargedau therapiwtig posibl.