Cynhyrchion

Mae trawsleoliad dwyochrog o'r genyn ABL1 i'r genyn BCR yn arwain at fynegiant y protein ymasiad BCR-ABL1 oncogenig, sy'n nodweddu lewcemia myeloid cronig dynol (CML), anhwylder myeloproliferative a ystyrir yn angheuol yn ddieithriad hyd nes y cyflwynir y teulu imatinib o tyrosine kinase. atalyddion (TKI).Serch hynny, mae ansensitifrwydd bôn-gelloedd CML i driniaeth TKI ac ymwrthedd cynhenid ​​​​neu gaffaeledig yn dal i fod yn achosion aml ar gyfer dyfalbarhad afiechyd a dilyniant cyfnod blastig a brofir mewn cleifion ar ôl therapïau llwyddiannus cychwynnol.Yma, fe wnaethom ymchwilio i rôl bosibl ar gyfer y kinase MAPK15/ERK8 mewn awtoffagi dibynnol BCR-ABL1, proses allweddol ar gyfer lewcemogenesis a achosir gan oncogene.Yn y cyd-destun hwn, gwnaethom ddangos gallu MAPK15 i recriwtio'r oncogen yn gorfforol i fesiglau awtoffagig, gan gadarnhau ein rhagdybiaeth o rôl fiolegol berthnasol ar gyfer y kinase MAP hwn mewn trawsgludiad signal gan yr oncogen hwn.Yn wir, trwy fodelu signalau BCR-ABL1 mewn celloedd HeLa a manteisio ar fodel ffisiolegol berthnasol ar gyfer CML dynol, hy celloedd K562, rydym wedi dangos bod awtophagi a achosir gan BCR-ABL1 yn cael ei gyfryngu gan MAPK15 trwy ei allu i ryngweithio â theulu LC3 proteinau, mewn modd LIR-ddibynnol.Yn ddiddorol, roeddem hefyd yn gallu ymyrryd ag awtophagi a achosir gan BCR-ABL1 trwy ddull ffarmacolegol gyda'r nod o atal MAPK15, gan agor y posibilrwydd o weithredu ar y kinase hwn i effeithio ar awtophag ac afiechydon yn dibynnu ar y swyddogaeth gell hon.Yn wir, i gefnogi dichonoldeb y dull hwn, fe wnaethom ddangos bod disbyddiad mynegiant MAPK15 mewndarddol yn atal amlhau celloedd dibynnol BCR-ABL1, in vitro, a ffurfio tiwmor, in vivo, gan felly ddarparu cyswllt "cyffuriadwy" newydd rhwng BCR-ABL1 a CML dynol.